颅咽管瘤
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第一节 垂体形态学和细胞学

一、垂体的基本解剖学概念

垂体(hypophysis,pituitary gland)位于颅底蝶鞍垂体窝内,借助垂体柄与下丘脑相连。垂体为卵圆形,长约1cm,宽1.0~1.5cm,高0.5cm左右。新生儿的垂体重约0.1g,随着年龄增长其体积和重量不断增加,一般成年男性的垂体重量为0.5~0.7g;女性的稍重,且在妊娠期间垂体会出现生理性增大,重量也明显增加,经产妇可达1.5g。垂体虽然体积小,但却是机体内最重要的内分泌腺体之一,其不仅能分泌多种激素作用于靶器官而发挥生理作用,同时还可以通过下丘脑垂体轴与高级内分泌调控中枢相联系,从而在内分泌和神经调控系统中起到枢纽的作用。

经典教科书将垂体分为:腺垂体(adenohypophysis)和神经垂体(neurohypophysis)两部分。

1.腺垂体

约占整个垂体的前3/4,又包括远侧部(pars distalis)、结节部(pars tuberalis,又称之为漏斗部)和中间部(pars intermedia);远侧部是腺垂体的主体,呈肾形,在正常人体呈金黄色,位于鞍内最前端,其质地较韧,含有呈腺样排列的内皮细胞和毛细血管,这些内皮细胞能分泌多种激素。

2.神经垂体

占据垂体的后1/4,由神经部、漏斗(也称正中隆起,median eminance)和漏斗柄(infundibular stem)构成。其中漏斗也即正中隆起起自视交叉后缘与乳头体之间的灰结节向下延伸的部分,为一中空结构,内含第三脑室的漏斗隐窝(infundibular recess),有文献报道约有20%的漏斗隐窝向下可深达垂体柄的下半部。在出现梗阻性脑积水时,该隐窝会增大、扩张而更为明显,这点在“三脑室底内型”的颅咽管瘤中经常可见。正中隆起为漏斗基底部向后下方的轻微隆起,是下丘脑和垂体之间血管联系的重要部位。视上核和室旁核分泌的血管加压素和催产素经漏斗和漏斗柄的长轴运送至神经部,并储存和释放。

3.垂体柄

由腺垂体的结节部和神经垂体的漏斗(正中隆起)、漏斗柄共同组成,并以正中隆起和下丘脑进行分界(图2-1)。关于垂体柄,在目前各解剖学专著中并没有详细说明,单从其解剖学描述看,垂体柄其实是由腺垂体的结节部以及神经垂体的漏斗柄共同构成的,其向下和垂体相连,向上和下丘脑的正中隆起相连,从解剖学上看,垂体柄为垂体的一部分,而不是一个独立于垂体和下丘脑的独立器官。而垂体柄的概念更像是一个临床概念,在临床上,往往将位于鞍膈下的垂体主体称之为“垂体”或“垂体腺”,而鞍膈上的部分统称为“垂体柄”。垂体柄在活体上呈灰红色,其上有较多的纵形血管纹。

图2-1 正常垂体解剖、分部及其相关结构

另在文献中也经常可见将垂体分为前叶(anterior lobe)和后叶(posterior lobe),经典教科书将腺垂体远侧部和结节部称之为垂体前叶;中间部和神经垂体神经部称为垂体后叶。而格氏解剖学等很多权威解剖专著对于中间部的划分并未明确表明,它们甚至认为中间部无具体功能,归于前叶或者后叶关系不大。但无论从组织细胞来源、细胞学形态和分泌功能来说,中间部都和腺垂体更为接近,而中间部作为颅颊囊的发育产物,也可能含有源于颅颊囊的残余细胞(见垂体胚胎发育),故认为垂体前叶应该包括远侧部、结节部和中间部。

二、垂体组织细胞学

(一)腺垂体(adenohypohoysis)(图2-2)

图2-2 垂体(人)HE染色 2.5×1

★:垂体远侧部;△:漏斗柄;↑:中间部;※:神经部

对于腺垂体细胞学的研究可以追溯到20世纪初,在经历了光镜、电镜和免疫组化三个时期后,目前对于腺垂体的细胞学分类已经基本明确。且最近的研究认为,腺垂体的各类细胞均起源于同种多能干细胞,其增殖分化为具有双向分化能力的细胞,从而分别分化为未成熟的嗜酸性和嗜碱性细胞,再分化为各种内分泌细胞。而这些分化成熟的细胞不再分裂,在一定时期后衰老死亡,由干细胞不断增殖补充。垂体细胞的这种不断更新的假说和鞍区疾病的发生有着密切的联系。

1.远侧部(pars distalis)

是腺垂体的主要部分,腺细胞集合成团索状(图2-4),偶见围成小滤泡,细胞间有丰富的窦样毛细血管。该部细胞的数量和比例因个体和生理状况及年龄的不同有很大差异。其主要细胞包括嗜酸性细胞(根据分泌颗粒的大小及免疫组化反应,又可分为生长激素(growth hormone,GH或somatotropin,STH)细胞和泌乳素(prolactin,PR或lactogenic hormone,LTH)细胞、嗜碱性细胞[又可分为促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)细胞、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)细胞和黄体生成素(luteinizing hormone,LH)细胞和促肾上腺皮质激素(corticotroph,ACTH)细胞]、嫌色细胞(chromophobe cell)和滤泡细胞(follicular cell)。

一般来说嫌色细胞约占50%,嗜酸性细胞占40%,嗜碱性细胞占10%,而滤泡细胞含量很少。嗜酸性细胞常分布在边缘区,而嗜碱性细胞和嫌色细胞分布在中心区。

(1)嗜酸性细胞和嗜碱性细胞:

这两类细胞主要是内分泌相关细胞,它们各自的形态和功能各异,均根据其所分泌的激素来命名。而每个细胞都与同种和(或)其他类型的细胞相邻接,并彼此密切接触。近年来有学者研究认为,这些分泌细胞中有的仅仅产生一种激素,而另一些可产生两种乃至多种激素。这些细胞间形态和功能上的关系均表明,各种内分泌细胞间不是相互独立的,它们在发育、分化及生理功能等诸多方面都存在联系。这些内分泌细胞按照其各自功能分布在垂体的不同区域:PR细胞和GH细胞主要分布在侧翼;TSH细胞和FSH及LH细胞位于中1/3;而ACTH细胞则位于靠后的内侧区,且临床已经证实这一分布特征和各类垂体腺瘤好发部位相符合。

(2)嫌色细胞:

在远侧部内数量最多,它们成团分布于细胞索内(图2-3)。以往由于在光镜下未见嫌色细胞胞质中含有分泌颗粒,故认为它没有分泌功能或者是未分化的储备细胞。但近年来在电镜下发现,仅仅很少的嫌色细胞无分泌颗粒,而绝大多数细胞中含有一种或者几种分泌颗粒,有的细胞内还含有类似嗜碱性细胞的高尔基复合体,据此推断可能存在不同类型的嫌色细胞,这些细胞能定向分化为某种嗜酸或嗜碱性细胞。还有另外一些学者认为,嫌色细胞就是前面所提到的垂体内的干细胞,其中少量不含有分泌颗粒的未分化细胞为具有多向分化功能的祖细胞,这些祖细胞和垂体瘤的发生有何关系,及其在病人垂体功能受损后修复过程中的作用仍然有待进一步的研究。

图2-3 垂体远侧部(人垂体)HE染色 3.3×40

↑:嫌色细胞;↑↑:嗜碱性细胞;△:嗜酸性细胞

(3)滤泡细胞:

又被称之为星形细胞,它们具有长的基底突起,在相邻腺细胞之间延伸,细胞游离面有微绒毛,偶见纤毛,细胞间有连接复合体。该类细胞曾经由于其胞质内无分泌颗粒而被当成是嫌色细胞的一种,但近年的研究表明:这些细胞的突起伸至分泌细胞之间,形成一种疏松的细胞网架,遍布腺垂体内,起到支持作用;同时发现其能包绕并消化死亡细胞及碎片,具有吞噬作用;另外Tsuyoshi对于大鼠垂体的研究显示滤泡细胞突起彼此相连形成网络,对于“缺乏”直接神经支配的腺垂体来说,可能起到了传递信息的作用,其所形成的通路可能是垂体整体功能的重要解剖基础。

最近,一些学者认为一个亚组的分泌性细胞可能只产生一种类型的激素,而其他的细胞可能分泌多种激素。许多研究表明,各种内分泌细胞亚群和相关的发育、分化以及其他生理学功能上有紧密的关系。各种内分泌细胞的分布也具有特异性(图2-4),泌乳素和生长激素分泌细胞通常位于两外侧翼,而TSH、FSH和LH分泌细胞则位于中间部位,ACTH分泌细胞位于后正中部。这一分布模式也和各种垂体腺瘤的发生部位有关系。

图2-4 各种内分泌细胞的分布特点

2.结节部(pars tuberalis)

是垂体前叶向背侧伸展的部分,借薄层结缔组织与漏斗柄相分隔。目前认为,结节部包绕整个漏斗柄,但是在其前方部分最厚,而后方则较薄或者缺如。由于进入远侧部的主要血管即下丘脑垂体门静脉从此部通过,故此部位是垂体中高度血管化的部位,这也是为何垂体柄在活体上呈现紫红色,且有较多标志性的纵形血管纹的原因。

结节部的细胞呈索状纵向排列在血管之间,其中包括较多未分化细胞及少量较小的嗜酸性细胞和嗜碱性细胞,其多数细胞为立方状或柱状。这些细胞的胞质内含有许多小颗粒、小脂滴以及大量糖原,是成人垂体中唯一含有大量糖原的细胞。在胞质内有时可以见到小的胶质滴。其细胞可排列成滤泡状结构,也可出现一些鳞状上皮细胞岛。目前认为,结节部的血管是下丘脑和远侧部之间通过门静脉传递物质的通道,但其细胞学功能还尚未明确。有学者认为,其具有分泌功能,并对远侧部的功能是一种调节和补充,但以上观点都有待进一步研究。

结节部是颅咽管瘤来源学说的热点之一,具体将在颅咽管瘤起源部分详述。针对其细胞学特点研究发现,其胞体中含有大量糖原,且细胞形态幼稚,从形态上看属于未分化细胞,故组织学上认为结节部细胞相对活跃,这也是颅咽管瘤的细胞化生学说的细胞学基础。另外,结节部和远侧部虽然都为颅颊囊前壁细胞来源,但它们的细胞形态和构成比例上却存在很大的差别,于是有学者提出:结节部细胞是否作为远侧部细胞的储备仓库?而当远侧部分泌细胞丧失过多时,结节部细胞是否会定向分化为相应的分泌细胞,起到代偿作用。这些问题对于研究颅咽管瘤的起源、结节部细胞的功能,以及在颅咽管瘤术中垂体及垂体柄损伤后,机体内分泌功能代偿机制上都非常有意义。

3.中间部(pars intermedia)

是位于远侧部和神经部之间的狭窄部分。在多种哺乳动物中,远侧部仅借一裂隙与神经垂体相分隔。而啮齿类等动物的中间部几乎完全缺如。人垂体的中间部也不发达,仅由一些大小不等的囊泡及其周围的一些嫌色细胞和嗜碱性细胞所构成(图2-5)。囊泡由立方或柱状的纤毛细胞构成,囊腔内含有胶体物质,胶体黏度不一,从稀薄至高度黏稠,滤泡的功能意义尚不清楚。中间部的发育有明显的退行性变化,在人胚胎时期、幼儿时期均明显可见,但在成年时多已经消失。

图2-5 垂体中间部(人垂体)HE染色 3.3×10

D:远侧部;N:神经部;★:中间部内的滤泡,其内含有胶体

中间部的嗜碱性细胞包括黑素细胞刺激素(melanocyte stimulating hormone,MSH)细胞和一种类似与远侧部促肾上腺皮质激素(ACTH)细胞相类似的细胞,MSH细胞功能是产生黑素细胞刺激素,这点在两栖类动物的研究中得到证实,切除青蛙的中间部,可致皮肤颜色变浅。在人类,MSH的作用似乎也是促黑色素的生成,人妊娠时也是由于MSH分泌增多而常常产生皮肤色斑。而另外一种细胞的功能至今尚不清楚。

(二)神经垂体(neurohypophysis)

由间脑底部发育而来,与下丘脑直接相连,其主要由大量无髓神经纤维和胶质细胞(垂体细胞)构成(图2-6)。神经纤维来自下丘脑垂体束,由大约50 000条来自下丘脑大细胞神经元的轴突构成,试验证实这些神经纤维大多来自视上核和室旁核。而下丘脑神经元胞体内的分泌颗粒沿轴突运行到神经部,并沿途存储于轴突膨体内,故神经垂体实为激素存储和释放的部位。

图2-6 垂体神经部(人垂体)HE染色 3.3×40

↑:赫林体;△:垂体细胞

在光镜观察下,可见神经部内有大量神经纤维及一些大小不等的嗜酸性团块,被称之为赫林体(herring body)。在电镜下,即可见这些无髓神经纤维粗细不等,轴突内含有纵形微管、散在神经丝、少量线粒体及分泌颗粒等。有的轴突沿途呈串珠样膨大为膨体(varicosities),膨体及轴突终末内充满致密颗粒,即为光镜下所见的赫林体。

神经垂体的功能包括神经内分泌作用,主要是存储和释放催产素(OT)和血管加压素/抗利尿激素(AVP/antidiuretic hormone,ADH),对于维持机体水电解质平衡,稳定血压具有重要作用;另外,神经垂体内除了AVP能和OT能神经纤维外,还存在少量肽能(如P物质、脑啡肽、内啡肽和强啡肽等)神经纤维,以及具有促甲状腺激素释放激素(TRH)、黄体激素释放激素(LHRH)、胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SOM/SRIF)等的神经纤维,还存在一些胺能和氨基酸能[如儿茶酚胺(CA)、去甲肾上腺素(NT)、多巴胺(DA)和γ-氨基丁酸(GABA)等]神经纤维。这些神经纤维使得神经垂体还具有对垂体前叶激素释放的中枢调控作用。同时有研究表明,神经垂体激素释放的调节,既有上述各种不同性质的神经纤维之间的相互调节,也有同一种神经纤维的自身调节,既可以通过终末间的轴-轴突触实现,也可以通过神经-胶质细胞(垂体细胞)间的突触样连接完成。

1.垂体细胞(pituicyte)

是神经垂体内的主要细胞成分,是一种特殊分化的神经胶质细胞,分布在神经部神经纤维之间。有学者对垂体细胞进行电镜观察,显示细胞通常有数个突起,相邻细胞间的突起彼此连接成网,而神经纤维和轴突终末均位于细胞突起之间,这些垂体细胞类似于中枢神经系统的星形胶质细胞。目前认为,垂体细胞除具有一般胶质细胞的支持营养作用外,还有吞噬和保护作用。另外有学者认为,其可能释放一些活性物质,可促进新生神经纤维的生长,并能引导神经纤维的再生。还有些人认为,垂体细胞可合成和分泌γ-氨基丁酸(GABA)及其他一些化学物质以调节神经纤维的活动及激素的释放。而且,垂体细胞能和轴突末梢或者赫林体之间形成突触或突触样结构,也参与激素释放的调节。

漆松涛等人在对颅咽管瘤和下丘脑结构关系进行研究时发现,有些病例术中可见肿瘤后下方或侧方与肿瘤囊壁紧密粘连的垂体柄,病理学检查此处胶质增生明显,瘤细胞团与胶质增生带间可见明显的炎性细胞反应带,在肿瘤边界可见规则的肿瘤组织、血管及炎细胞反应带、胶质增生带分层排列(图2-7),少量病例胶质增生带内可见孤立的瘤细胞团。而神经垂体内的胶质细胞即为垂体细胞,那么肿瘤和漏斗柄(由神经纤维构成)之间的胶质增生带是否就是垂体细胞所形成的呢?垂体细胞在颅咽管瘤病理情况下是否仍然具有支持、保护、吞噬等功能,值得进一步研究。

图2-7 颅咽管瘤周边的胶质增生带

2.垂体柄离断下的病理改变

手术切断下丘脑垂体轴后,远侧段轴突的赫林体消失,而近侧段轴突内可见分泌颗粒堆积。且在激素耗竭的情况下,神经垂体内的赫林体也消失。同时,在切断垂体柄后,可见下丘脑的视上核和室旁核神经元胞体发生逆行性退变,而其原有的分泌颗粒继续经神经纤维束向远端传递并堆积。漆松涛等对于临床垂体柄离断后,尿崩症的表现进行归纳,发现其呈现三相性的临床特点,可分为急性期、中间期和持续期。①急性期:由于视上核和室旁核分泌的抗利尿激素无法通过正常下丘脑垂体轴而到达神经部,也就无法通过常规的神经内分泌通路释放入血,造成在神经纤维断端堆积,从而表现出垂体柄离断后早期的尿崩;②中间期:由于视上核和室旁核的逆行性退变,神经元胞体凋亡碎裂,使得原来堆积的激素分泌颗粒得以释放,从而形成了临床上短期的尿量正常;③持续期:也是后期。由于神经核团退变严重,无新生分泌颗粒释放,最终出现持续尿崩的表现。

(三)咽垂体(pharyngeal hypophysis)

位于鼻中隔后缘,咽顶部的黏膜下层,是由Rathke囊近端残留部发育而成。最早是Erdheim在1904年首先命名,并认为在人类咽垂体的出现较为恒定。但由于在动物体内少有咽垂体出现,故对其试验观察较为困难。但由于临床上鼻咽部的颅咽管瘤时有发生,故很多学者认为咽垂体也是垂体发生过程的残迹,是颅咽管瘤的起源位置之一。Carlos报道认为,咽垂体宽约1mm或不足1mm,长为3.5~7.0mm,并经免疫组化证实咽垂体具有分泌生长激素和泌乳素的作用。有学者认为它是腺垂体的副腺,在不同年龄阶段,其对内分泌的调控可能具有重要作用。