穿孔素依赖的细胞毒功能缺陷是原发性HLH的主要发生机制。在HLH患儿体内，该缺陷导致NK细胞和细胞毒性T细胞（CTL）不能及时清除被病毒感染的靶细胞，抗原持续刺激导致CTL过度增殖和活化，活化的T细胞产生大量的IFN-γ，刺激巨噬细胞增殖和活化，继而产生大量细胞因子，包括IL-6、IL-10、IL-8、TNF-α、IL-1b、IL-12、IL-18 等，即炎症因子风暴，大量的细胞因子又进一步促进淋巴细胞增殖和活化，形成正反馈环。以上过程最终引起组织坏死和噬血现象，如不能及时控制，炎症反应继续进展，将导致多器官功能衰竭。

正常情况下，NK细胞和CTL细胞被激活后通过脱颗粒过程释放穿孔素和颗粒酶等用来杀伤靶细胞，脱颗粒过程包括囊泡包装、运输、锚定、包装和融合等，整个过程需要多种蛋白参与，包括LYST、Munc13-4、Munc18-2、Syntaxin 11、Rab27a等，以上过程中的任何环节出问题都将导致NK/CTL细胞的细胞毒功能受损，直至2017年已经发现有至少12种基因突变与原发性HLH相关。

因此，HLH的临床表现与NK细胞和CTL细胞功能受损从而导致的细胞因子风暴和巨噬细胞对组织器官的浸润密切相关。激活的巨噬细胞分泌的IL-1、IL-6和TNF-α是引发患儿持续发热的主要原因；大量淋巴细胞和组织细胞浸润导致脾肿大；巨噬细胞分泌的TNF-α和CTL细胞分泌的IFN-γ一方面能够直接抑制骨髓造血干细胞的造血功能，另一方面能活化巨噬细胞对血细胞的吞噬作用从而导致血细胞的减低；TNF-α水平增加可以使脂蛋白脂肪酶活性减低，从而发生高脂血症；活化的巨噬细胞分泌纤溶酶原激活物，血清中纤溶酶水平增加，纤维蛋白原水平降低；各种细胞因子如TFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-18、IL-12和sCD25均可激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，从而在组织中发现噬血现象；各种原因引起的NK细胞的细胞毒功能缺陷导致NK细胞活性减低或消失；活化的巨噬细胞能够产生大量的铁蛋白，导致血清铁蛋白水平明显升高；活化的淋巴细胞产生大量sCD25，使血清sCD25水平明显升高。

总结HLH发病的病理生理过程为以下3个部分：①NK/CTL细胞细胞毒功能缺陷；②T细胞和巨噬细胞的过度活化；③炎症因子风暴和噬血细胞浸润引发的组织器官损伤。